3月9日，《科学》杂志上线了一篇论文，介绍了上海交通大学赵立平、张晨虹和彭永德教授等人合作完成的重量级研究成果——利用多种膳食纤维的组合，改善了糖尿病人的肠道菌群，选择性地促进一组产短链脂肪酸细菌的富集，这组菌的丰度和多样

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3月9日，《科学》杂志上线了一篇论文，介绍了上海交通大学赵立平、张晨虹和彭永德教授等人合作完成的重量级研究成果——利用多种膳食纤维的组合，改善了糖尿病人的肠道菌群，选择性地促进一组产短链脂肪酸细菌的富集，这组菌的丰度和多样性越高，血糖改善越好。

这是赵立平教授和团队的厚积薄发之作，在经过十几年的摸索和沉淀后，他们的研究成果终于登上世界最顶级的学术期刊。我们谨向赵立平教授和团队致以最热烈的祝贺！

下面，我们特别刊发对这篇文章的解读。

（图片来源：Science. 2012 Jun 8;336(6086):1248-50.）

利用膳食纤维选择性富集的肠道细菌缓解2型糖尿病

Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes

在食物中有一类物质，被称为膳食纤维。这类物质通常是寡糖或多糖，难以被人体消化和吸收，不会直接为人体供能，在一段时间里都被认为是“无营养物质”而被忽视。

但这类物质却可以被一些有益菌利用，促进这些有益菌生长并释放短链脂肪酸，后者的产生不足与2型糖尿病的发展密切相关。通过改善饮食结构，可以有效地富集这类有益菌，帮助改善2型糖尿病。

赵立平教授和团队正是基于以往的研究结果，大胆假设并充分设计和完成了巧妙而合理的实验，从而进一步揭示了真相。

高膳食纤维饮食改善2型糖尿病患者的血糖指标、体重及血脂

首先，他们将2型糖尿病患者分为两组：按2013版中国糖尿病学会患者教育和膳食指南接受常规治疗的对照组（U组，最终入组16人）和接受高膳食纤维饮食干预的实验组（W组，入组27人）。

控制两组摄入的膳食总热量和宏量营养素基本一致，W组采用含有复杂组分的三种不同膳食纤维组合进行干预，两组都使用α淀粉酶抑制剂阿卡波糖进行治疗。

结果发现，两组患者的糖化血红蛋白比例（衡量血糖总体控制情况的指标），在起初都会出现明显下降，但从28天以后，W组的下降水平会更加显著。

糖化血红蛋白达标的患者比例，W组也明显高于U组（89% vs 50%），此外W组的其他血糖指标、体重和血脂情况的改善也更好。

对照组与实验组各项血糖指标的比较

虽然仅通过阿卡波糖就可以改善疾病，但是额外的高膳食纤维饮食，可以更有效快速地缓解疾病。

肠道菌群变化与改善2型糖尿病之间的“因果关联”

膳食纤维几乎无法被人体自身消化和吸收，大多被肠道菌群发酵利用，那么，高膳食纤维饮食是否作用于肠道菌群，从而改善患者的临床指标呢？

赵立平团队为了搞清这个问题，将同一病人干预前后的菌群移植给无菌小鼠。移植成功的小鼠中，接受了患者干预后菌群的小鼠，血糖情况明显优于移植了患者干预前菌群的小鼠。这说明高膳食纤维确实改变了菌群，进而改善血糖代谢。

因膳食纤维摄入而改变的人体菌群改善小鼠的血糖反应及体重

那么，菌群结构到底发生了哪些改变？

经过0天、28天、56天和84天的采样，进行鸟枪法元基因组测序后发现，在起初的28天，肠道菌群基因的丰富度明显下降（有趣的是，许多研究指出，菌群基因的高多样性通常预示着较高的健康状况），但在28天后，W组的基因丰富度明显高于U组；并且在干预结束时的84天，两组的肠道菌群结构存在明显差异。

将所有临床生理指标与肠道菌群的整体结构变化做进一步分析发现，肠道菌群的结构改变与临床现象密切相关。

高膳食纤维导致的肠道菌群变化

肠道菌群在基因水平上的变化

在基因水平上的进一步分析表明，降解碳水化合物的基因的丰度，可以更好地反映与患者健康相关的菌群变化。干预后，参与淀粉和菊粉分解的基因在两组受试者肠道中均显著增加，而参与利用果胶质和黏液素的基因则均显著减少。

比较W组与U组发现，编码用于分解植物细胞壁多酶复合体衔接和锚定部分的基因仅在W组干预后增加。

高膳食纤维调节肠道菌群的碳水化合物利用相关基因

再将目光聚集在与短链脂肪酸合成的相关基因上。肠道菌群代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸，可能介导了菌群对血糖稳态的影响。其中乙酸和丁酸的产生被认为可以增加肠道中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和YY肽（PYY的）分泌，从而促进胰岛素分泌，改善2型糖尿病。

通过分析菌群中代谢短链脂肪酸的基因通路和患者粪便中短链脂肪酸的含量，赵立平团队发现乙酸（及乙酸合成通路）在两组中均有所增加，而丁酸（及丁酸合成通路）只在W组中显著增加，相应的，干预后W组的GLP-1及PYY的增加也显著高于U组。同时，高膳食纤维的摄入增加了餐后的胰岛素分泌。上述结果共同提示，短链脂肪酸驱动了胃肠道激素及胰岛素对血糖的调节。

短链脂肪酸（乙酸和丁酸）合成通路的变化情况

短链脂肪酸（乙酸和丁酸）的变化情况

GLP-1及PYY的变化情况

精确“钓”出15株缓解2型糖尿病的细菌

那么，到底是哪些细菌对膳食干预作出了响应呢？经过一系列分析后，79个菌株在高膳食纤维饮食后没有变化，47个发生显著降低，而还有15个菌株被富集，并在28天时达到最大。

这15个菌株主要来源于三个门，在W组，15个菌株均可产生乙酸，其中5个还能产生丁酸，而在U组，15个菌株中仅有3个可产生乙酸的菌株显著增加，提示这15个菌株是高膳食纤维改善代谢的主要贡献者。

15株短链脂肪酸产生菌的丰度变化

在这15个菌株被大量富集的过程中，人体的肠道环境也被不断改造，肠道pH值降低，丁酸盐水平增加，15个菌株竞争性地抑制了其他“有害菌”减少了有害代谢产物（例如吲哚、硫化氢）的产生，从而构建了更加健康的肠道。

患者粪便中的吲哚及硫化氢在干预后显著减少

进一步分析高膳食纤维富集的15个菌株与临床指标的关联，发现在W组中有7个被富集的菌株与至少一个临床指标显著相关。

而选取Bifidobacterium pseudocatenulatum （假链状双歧杆菌）C95株接种至高脂饮食小鼠体内，显著改善了小鼠的体重、体脂、血糖等指标。

高膳食纤维富集的短链脂肪酸产生菌与临床指标的关联

被“钓”出的细菌形成功能群以守护肠道健康

肠道作为一个“生态系统”，这15个菌株组成的菌群就好像是肠道生态系统的“守护者”，那么，作为这样一个功能群，是如何影响宿主健康的呢？

根据上述15个高膳食纤维富集的短链脂肪酸产生菌的丰度和多样性，计算了活跃短链脂肪酸产生菌指数（ASP指数）：ASP指数在干预过程中 ，W 组始终高于U组，对应了W组更多的临床收益。

干预后28天，ASP指数升至顶峰并在后续干预中保持一致，而糖化血红蛋白却在干预中持续下降。

上述结果提示：肠道菌群快速响应高膳食纤维信号，导致的代谢产物变化使得宿主代谢在随后发生变化。这样的时序差异不仅仅意味着膳食纤维改变的肠道菌群是宿主代谢改善的主要原因，而且提供了以肠道菌群为早期靶点预测饮食干预效果的可能。

干预过程中的ASP指数变化情况

这项研究为通过膳食纤维改善肠道菌群结构来改善2型糖尿病提供了有力证据，也为靶向肠道菌群以干预其他疾病的研究提供了重要参考。